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新抗生素年代开创者王以光:打破传统 用基因工程研发新药

admin 2019-09-29 138人围观 ,发现0个评论
新抗生素年代开创者王以光:打破传统 用基因工程研发新药

  1929年,英国科学家弗莱明发现青霉素,造福成千上万感染性疾病患者。90年后的今天,科学家研发出十几大类上百种抗生素,帮助人类抵抗细菌侵害。

  今年84岁的中国医学科学院研究员王以光告诉经济观察报,新中国成立初期,国内没有自己的抗生素工艺,从培养抗生素的菌种到抗生素药物全都依赖进口

  现在,中国有了首个利用合成生物学技术研制成功的、临床有实用价值的新的大环内酯类抗生素——可利霉素。

  王以光是可利霉素的发明人,也是国内抗生素发展史的见证者,见证了国内抗生素事业从无到有,也凭可利霉素开创了新的抗生素时新抗生素年代开创者王以光:打破传统 用基因工程研发新药代。

可利霉素的创新

  可利霉素的成功用了30年时间。

  抗生素的研制目前主新抗生素年代开创者王以光:打破传统 用基因工程研发新药要有两种方式。第一种是,从微生物中找到菌种,这样的菌种能产生新的化合物,也就是从传统微生物自身的产物来发现新结构的药物,红霉素、青霉素、土霉素、氯霉素的发现都是基于这种方式。

  第二种是半合成,借用一些微生物来源让它产生母核,目前临床用的最广泛的头孢类抗生素,就是把头孢菌素作为母核,用化学的办法来改造结构。

  王以光介绍,用传统方式发现抗生素有着极大的运气成分。发现新化合物的机遇越来越少,因为全世界都在做,而且抗生素从发现到现在,能够培养微生物、用现有技术发现新化合物的手段已经非常饱和。

  可利霉素的研制是第三种方式:用基因工程的技术来改变某些基因,通过引进一些新的酶系,从而产生新的反应,最终形成新的化合物。可利霉素也因此成为首个利用合成生物学技术研制的抗生素。“国内外还没有成功利用基因工程技术研制出在临床上有实用价值的安全可靠抗生素的先例。到目前为止,可利霉素是第一个。用基因工程的办法来研制新药,打破了传统的模式。”王以光说,合成生物技术的优点在于有目的、有针对性地进行微生物菌种改造,用生化反应代替半合成,不仅效果更好、更加环保,对工艺的要求也比半合成低,易于实现量产。

  创新的思路来自王以光的学习经历。1979年,王以光被公派到美国威斯康辛大学进修,学习分子生物学。当时威斯康辛大学的生物化学系在全美排名靠前,有着强大的师资力量和完善的设备,从197新抗生素年代开创者王以光:打破传统 用基因工程研发新药9年到1993年,她多次去威斯康辛大学学习,加起来有五年的时间。接触到一些新科技、新理念后,王以光萌生了用新技术研制抗生素的想法。

  1986年3月,国家启动实施了“高技术研究发展计划(863计划)”,旨在提高中国自主创新能力,同时期,基因工程技术在国内生物学界蓬勃发展,但用于新药的研究还很少。王以光抓住了高科技立项的机会,在1988年申请下来抗生素基因工程项目,可利霉素的基础研究工作由此开始。

  新药的研制是漫长的过程:2000年,可利霉素的临床前研究完成,2001年拿到监管部门的临床试验批文,2009年完成临床三期试验,2014年已经通过新药技术审评。后因监管部门的相关规定发生系列变化,并且增添了检查临床试验数据原始记录等要求,可利霉素后来又重新申报上市,今年新抗生素年代开创者王以光:打破传统 用基因工程研发新药6月正式拿到批文。

  30年后,经历了中国药审制度建立以来最严格规定的可利霉素被列入科技部“国家重大新药创制科技重大专项”的最新成果。

从进口依赖到填补空白

  尽管可利霉素开创了新的抗生素研制方式,但在几十年前,中国还没有自己的抗生素事业,不管是菌种还是工艺,全都依赖进口。

  1956年,国务院总理周恩来在全国科技大会上,代表中央向全国人民发出“向科学进军”的号召。以“重点发展,迎头赶上”为指导方针的《1956-1967年科学技术发展远景规划》也明确要建立自己的抗生素事业的任务。

  同年8月,中央卫生研究院正式改名为中国医学科学院,并组建抗生素系,前苏联陆续派出包括全苏抗生素研究所副所长利维托夫教授在内的有关专家前来协助抗生素工作的开展。

  1958年10月上旬,中国医学科学院抗生素系扩建为抗菌素研究所,“中国抗生素之父”“国内抗生素事业奠基人”张为申担任第一任所长。

  两年后,在前苏联的列宁格勒化学制药学院抗生素工艺系学习了5年的王以光回到国内,分配到抗菌素研究所。那一年,抗菌素研究所新进了12人,只有王以光是抗生素工艺背景出身。

  “所谓建立自己的抗生素事业,就是要摆脱一切依靠外援新抗生素年代开创者王以光:打破传统 用基因工程研发新药的情况。”王以光说,那时老百姓治病需要吃的抗生素药物全都是进口的,尽管当时国内已经有利用波兰专家赠送的土霉素菌种完成土霉素试制的成功例子,但依然没有自己的抗生素工艺。

  抗生素是微生物的代谢产物,在比较低的浓度下对其他生物有抑制作用,菌种是抗生素的根本。要想发展自己的抗生素事业首先必须拥有自己的菌种,用王以光的话说就是“菌种就是命根子,必须牢牢掌握在自己手上”。

  同样产生一个抗生素,来源不同的菌种产生的生理代谢也完全不同,所以有了菌种,还要建立自己的抗生素工艺,这样才能发展自己的抗生素事业。

  进入抗菌素研究所以后,张为申注意到王以光有抗生素工艺的学习背景,便将她分派到研究所的药厂,直接做抗生素的研发工作。

  中国医学科学院抗菌素研究所成立以后,中国的韩锳抗生素事业开始向自力更生发展。1961年初,抗菌素研究所有科研人员取得了抗生素的突破性进展——成功研制出6-APA结晶(6-氨基青霉素酸),张为申为此特邀英国生化专家钱恩来华交流。

  那次交流让国内从事抗生素研究的人了解到国际上新型青霉素研究的最新进展,我国的抗生素事业与西方国家同步进入半合成时代。

  国内有了抗生素工艺能够自己生产,也掌握了菌种,迅速摆脱了抗生素完全依赖进口的局面。从生产品种看,1962年时,中国已能生产青霉素、青霉素V、链霉素、双氢链霉素、土霉素、红霉素、金霉素、氯霉素、新霉素、四环素、环丝氨酸等十多个抗生素品种,基本能满足临床的迫切需求,《规划》中的抗生素研制任务也已经基本完成。

  尽管有了半合成技术,从菌种中发现抗生素的传统方式仍然占据主流,王以光先后参与研制出的灰黄霉素、麦迪霉素、在螺旋霉素基础上研制的乙酰螺旋霉素以及雷帕霉素等都属此列。“这个阶段是国外有什么抗生素我们就做什么抗生素,尽管因为菌种的差别在组份上可能有点差别,但总的来说还是同一类。”王以光说,这些抗生素的结构属于me-too,国外有的抗生素我们也能合成,用不同的路线得到同样的最终产物。但国内还没有具有完全自主知识产权的抗生素品种。

不能永远仿制

  可利霉素开辟了一个新的阶段,可以用生物工程中的基因工程技术来研制新的抗生素。

  国内外利用合成生物学技术研究的新化合物众多,但是至今没有一个真正用于临床。因为抗生素由多基因编码的酶促的生化反应合成,外源基因的导入很容易破坏原有基因组的协调,往往产量极低,很难符合生产的要求,有的则产物毒性大。

  可利霉素也遇到了同样的问题,但王以光用坚持多年的诱变育种及分子生物学手段克服了这一问题。

  作为拥有自主知识产权的1.1类新药,可利霉素至今已获国内专利16项。目前已经过美国FDA论证,经过必要的补充后有望进入美国市场

  王以光希望用基因工程合成抗生素的方法能够延续,“可利霉素是1988年立项,当时的思路肯定没有现在发达,但是我从路线上开辟了这条道路,我想还是能够给后边的人一些指引。”

  她也坦言,抗生素的研制在目前依然难度较大,临床的大量使用并没有带来研制工作的蓬勃发展,科研体制存在着一些问题:“现在的一些科研单位,考核晋升都以论文作为标准,但做研发很难写出高水平文章。你看我研制了那么多‘霉素’,很多工艺都是不能公开的。”

  抗生素在中国从无到有,发展到今天已经存在过度使用现象。世界卫生组织建议抗生素在医院的使用率不超过30%,中国的使用率则曾高达70%。据统计,目前全国使用量、销售量排在前10位的药品中,抗菌药物名列前茅。

  王以光认为,中国是个大国,人口众多,感染性疾病较多,所以抗生素用得多也是自然现象,但滥用的情况也确实存在。“临床上有的没有查明情况对症用药,一来就用抗生素。用量大了以后人体的耐药性增强了,对品种更新的要求也更高,但研发不可能做到那么快。”

  谈到国内创新药的发展,王以光认为国内创新药还处于起步阶段,很多药并不是从源头上实现了创新,而是在别人的基础上做了一点修改。“现在大环境和政策越来越好,不可能永远走在别人后边仿制,以后肯定会有越来越多的本土创新药出现,这是一定的。”

(责任编辑:DF134)

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